Inteligencia artificial para el avance en el conocimiento del cáncer de esófago

La incidencia en cáncer de esófago ha incrementado dramáticamente desde 1970 en países occidentales. Las causas son variadas, pero se atribuyen principalmente a cambios en el estilo de vida. A diferencia de muchos otros tipos tumorales, las opciones terapéuticas para este tipo de cáncer son limitadas y la expectativa de vida a los 5 años del diagnóstico es menor al 20%.

Soy Lorena Benedetti, investigadora senior en “The Francis Crick Institute” de Londres (https://www.crick.ac.uk/research/labs/francesca-ciccarelli). Hoy os cuento en Dciencia el trabajo que realizamos en nuestro laboratorio y que ha sido publicado recientemente en la revista Nature Communications.

¿QUÉ PROBLEMA BIOLÓGICO QUEREMOS AYUDAR A RESOLVER?

El cáncer de esófago es una enfermedad muy heterogénea a nivel genético. En otros tipos de tumores, las alteraciones de ciertos genes son comunes en la mayoría de los pacientes, lo cual permite la utilización de terapias dirigidas con gran éxito. Sin embargo, en el cáncer de esófago, los genes alterados son diferentes entre cada paciente, dificultando el desarrollo de terapias personalizadas. Además de la heterogeneidad a nivel genético, hay que tener en cuenta que la detección de este tipo tumoral ocurre generalmente en estadios avanzados, cuando la enfermedad se extendió a otras partes del cuerpo, debido a que no causa ningún síntoma en fases tempranas.

Esto llevo a focalizar nuestro estudio en la identificación de posibles puntos vulnerables que puedan conducir al desarrollo de terapias más efectivas.

¿QUÉ HICIMOS? LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL AYUDA…

Con el objetivo de entender mejor la enfermedad, decidimos estudiar en mayor profundidad los genes que se encontraban alterados en los tumores de 261 pacientes con cáncer de esófago. Estos pacientes son parte de un proyecto de investigación a nivel nacional en el Reino Unido (OCCAMS, https://www.mrc-cu.cam.ac.uk/research/rebecca-fitzgerald/clinical-studies/occams), en el que la prioridad es encontrar nuevas opciones terapéuticas para estos pacientes. Mi laboratorio cuenta con un equipo de bioinformáticos que desarrolló un método basado en inteligencia artificial para identificar nuevos genes que promueven el crecimiento tumoral. Se basa en las propiedades moleculares de genes que ya se sabe que desempeñan un papel importante en el crecimiento de otros tipos tumorales. En nuestro grupo estudiamos las propiedades moleculares de dichos genes y esto fue lo que nos permitió poder entrenar al algoritmo para identificar nuevos genes que tengan características similares.

…PERO UNA VEZ NOS DA LOS PRIMEROS RESULTADOS HAY QUE SEGUIR EN EL LABORATORIO

Cuando aplicamos este método a las alteraciones genéticas presentes en estos 261 pacientes encontramos 952 genes que, en cooperación con otros genes ya conocidos, ayudan a promover el crecimiento celular. La mayoría de estos genes están alterados en un grupo reducido de pacientes o incluso en uno solo de ellos. Con el objetivo de encontrar nuevas opciones terapéuticas para estos pacientes decidimos buscar cuales eran los procesos biológicos a los cuales estos 952 nuevos genes estaban asociados. Esto nos permitió agrupar a los pacientes en seis grupos (Figura 1) que muestran diferentes características moleculares y clínicas. Clasificar a los pacientes en subgrupos con características similares (estratificación de pacientes) es algo muy importante, ya que ayuda a seleccionar mejor las terapias adecuadas para cada uno de ellos.

Figura 1. Heatmap en el que se representan los procesos biológicos a los que están asociados los 951 genes alterados genéticamente. En color rojo cuántos de estos procesos son compartidos entre los pacientes que perteneces a un determinado grupo.

 

Para comprobar que estos genes tienen que ver realmente con el crecimiento tumoral, validamos experimentalmente algunos de ellos mediante modelos celulares y encontramos que, efectivamente, su alteración favorece el crecimiento celular. Como modelos utilizamos líneas celulares de cáncer de esófago, pero también células que derivan de lesiones pre-malignas. En ambos casos, la alteración de los nuevos genes llevó a un aumento en el crecimiento celular. Pero en ciencia hay que comprobar las cosas varias veces y de varias maneras. Así que, para validar aún más nuestros hallazgos, decidimos revertir la alteración de estos genes y evaluar si ello conduce a una reducción en el crecimiento celular. Eso querría decir que existe dependencia de las células tumorales con relación a dicha alteración para crecer. Nuevamente utilizando modelos celulares establecidos o incluso células derivadas de alguno de los pacientes estudiados, encontramos una significativa reducción en el crecimiento celular. Por lo tanto, sí que podíamos inferir con bastante certeza que las células tumorales son vulnerables al tratamiento dirigido a dichas alteraciones.

CONCLUSIONES: Este trabajo nos ha permitido 1) proponer una nueva clasificación para los pacientes con cáncer de esófago basada en cambios a nivel genético y los procesos biológicos alterados como consecuencia de dichas alteraciones, y 2) encontrar nuevos puntos vulnerables que podrían ser explotados (en un futuro y con todos los estudios que esto conlleva) como terapias personalizadas y dirigidas.

¿Y AHORA QUÉ VAMOS A HACER?

Existe una enfermedad que se denomina esófago de Barrett. Se trata de una lesión pre-maligna que está presente en más del 90% de los pacientes con cáncer de esófago. Sin embargo, solo una facción muy pequeña de pacientes con esófago de Barrett desarrolla cáncer. Desafortunadamente, se desconocen las causas de dicha transformación. Actualmente estamos estudiando dicho proceso a fin encontrar los genes claves en dicha transformación. De esta manera podremos mejorar la detección temprana y sugerir terapias en función de alteraciones especificas en cada paciente.