Inteligencia artificial para el avance en el conocimiento del cáncer de esófago

La incidencia en cáncer de esófago ha incrementado dramáticamente desde 1970 en países occidentales. Las causas son variadas, pero se atribuyen principalmente a cambios en el estilo de vida. A diferencia de muchos otros tipos tumorales, las opciones terapéuticas para este tipo de cáncer son limitadas y la expectativa de vida a los 5 años del diagnóstico es menor al 20%.

Soy Lorena Benedetti, investigadora senior en “The Francis Crick Institute” de Londres (https://www.crick.ac.uk/research/labs/francesca-ciccarelli). Hoy os cuento en Dciencia el trabajo que realizamos en nuestro laboratorio y que ha sido publicado recientemente en la revista Nature Communications.

¿QUÉ PROBLEMA BIOLÓGICO QUEREMOS AYUDAR A RESOLVER?

El cáncer de esófago es una enfermedad muy heterogénea a nivel genético. En otros tipos de tumores, las alteraciones de ciertos genes son comunes en la mayoría de los pacientes, lo cual permite la utilización de terapias dirigidas con gran éxito. Sin embargo, en el cáncer de esófago, los genes alterados son diferentes entre cada paciente, dificultando el desarrollo de terapias personalizadas. Además de la heterogeneidad a nivel genético, hay que tener en cuenta que la detección de este tipo tumoral ocurre generalmente en estadios avanzados, cuando la enfermedad se extendió a otras partes del cuerpo, debido a que no causa ningún síntoma en fases tempranas.

Esto llevo a focalizar nuestro estudio en la identificación de posibles puntos vulnerables que puedan conducir al desarrollo de terapias más efectivas.

¿QUÉ HICIMOS? LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL AYUDA…

Con el objetivo de entender mejor la enfermedad, decidimos estudiar en mayor profundidad los genes que se encontraban alterados en los tumores de 261 pacientes con cáncer de esófago. Estos pacientes son parte de un proyecto de investigación a nivel nacional en el Reino Unido (OCCAMS, https://www.mrc-cu.cam.ac.uk/research/rebecca-fitzgerald/clinical-studies/occams), en el que la prioridad es encontrar nuevas opciones terapéuticas para estos pacientes. Mi laboratorio cuenta con un equipo de bioinformáticos que desarrolló un método basado en inteligencia artificial para identificar nuevos genes que promueven el crecimiento tumoral. Se basa en las propiedades moleculares de genes que ya se sabe que desempeñan un papel importante en el crecimiento de otros tipos tumorales. En nuestro grupo estudiamos las propiedades moleculares de dichos genes y esto fue lo que nos permitió poder entrenar al algoritmo para identificar nuevos genes que tengan características similares.

…PERO UNA VEZ NOS DA LOS PRIMEROS RESULTADOS HAY QUE SEGUIR EN EL LABORATORIO

Cuando aplicamos este método a las alteraciones genéticas presentes en estos 261 pacientes encontramos 952 genes que, en cooperación con otros genes ya conocidos, ayudan a promover el crecimiento celular. La mayoría de estos genes están alterados en un grupo reducido de pacientes o incluso en uno solo de ellos. Con el objetivo de encontrar nuevas opciones terapéuticas para estos pacientes decidimos buscar cuales eran los procesos biológicos a los cuales estos 952 nuevos genes estaban asociados. Esto nos permitió agrupar a los pacientes en seis grupos (Figura 1) que muestran diferentes características moleculares y clínicas. Clasificar a los pacientes en subgrupos con características similares (estratificación de pacientes) es algo muy importante, ya que ayuda a seleccionar mejor las terapias adecuadas para cada uno de ellos.

Figura 1. Heatmap en el que se representan los procesos biológicos a los que están asociados los 951 genes alterados genéticamente. En color rojo cuántos de estos procesos son compartidos entre los pacientes que perteneces a un determinado grupo.

 

Para comprobar que estos genes tienen que ver realmente con el crecimiento tumoral, validamos experimentalmente algunos de ellos mediante modelos celulares y encontramos que, efectivamente, su alteración favorece el crecimiento celular. Como modelos utilizamos líneas celulares de cáncer de esófago, pero también células que derivan de lesiones pre-malignas. En ambos casos, la alteración de los nuevos genes llevó a un aumento en el crecimiento celular. Pero en ciencia hay que comprobar las cosas varias veces y de varias maneras. Así que, para validar aún más nuestros hallazgos, decidimos revertir la alteración de estos genes y evaluar si ello conduce a una reducción en el crecimiento celular. Eso querría decir que existe dependencia de las células tumorales con relación a dicha alteración para crecer. Nuevamente utilizando modelos celulares establecidos o incluso células derivadas de alguno de los pacientes estudiados, encontramos una significativa reducción en el crecimiento celular. Por lo tanto, sí que podíamos inferir con bastante certeza que las células tumorales son vulnerables al tratamiento dirigido a dichas alteraciones.

CONCLUSIONES: Este trabajo nos ha permitido 1) proponer una nueva clasificación para los pacientes con cáncer de esófago basada en cambios a nivel genético y los procesos biológicos alterados como consecuencia de dichas alteraciones, y 2) encontrar nuevos puntos vulnerables que podrían ser explotados (en un futuro y con todos los estudios que esto conlleva) como terapias personalizadas y dirigidas.

¿Y AHORA QUÉ VAMOS A HACER?

Existe una enfermedad que se denomina esófago de Barrett. Se trata de una lesión pre-maligna que está presente en más del 90% de los pacientes con cáncer de esófago. Sin embargo, solo una facción muy pequeña de pacientes con esófago de Barrett desarrolla cáncer. Desafortunadamente, se desconocen las causas de dicha transformación. Actualmente estamos estudiando dicho proceso a fin encontrar los genes claves en dicha transformación. De esta manera podremos mejorar la detección temprana y sugerir terapias en función de alteraciones especificas en cada paciente.

CARMEN, el nuevo y potente CRISPR que sirve como herramienta de diagnóstico

A estas alturas casi todos los que os interesáis por la ciencia habéis oído hablar de la tecnología CRISPR. Esta herramienta genética surgió como tal en el año 2012 y desde entonces se ha consolidado como una de las grandes promesas de la biología molecular. Cada año aparecen novedades en torno a ella.

Pues bien, en 2020 tenemos un paso más allá aún. Nuevamente han sido investigadores del Instituto Broad los que han publicado en Nature este nuevo avance. Vamos a ver en qué consiste la novedad.

¿QUÉ NOVEDAD HAN IDEADO?

Los investigadores han creado una herramienta que permite la detección simultánea de cientos de virus distintos en un número determinado de muestras clínicas. Pero este método también permite la detección de un solo virus en más de mil muestras clínicas. Al método lo han llamado CARMEN, acrónimo de Combinatorial Arrayed Reactions for Multiplexed Evaluation of Nucleic acids.

¿CÓMO LO HAN HECHO?

Para lograr esto, han combinado dos herramientas. Por un lado, SHERLOCK, de la que ya os hablamos en 2018 en este post, y, por otro, los dispositivos microfluídicos.

Os recordamos brevemente que SHERLOCK, acrónimo de Specific High-sensitivity Enzymatic Reporter unLOCKing, es una herramienta derivada de CRISPR que se utiliza como técnica de diagnóstico. Si recordáis cuando os explicamos la tecnología CRISPR por primera vez, os explicamos que los sistemas CRISPR utilizan unas proteínas llamadas Cas que cortan el ADN en zonas específicas, concretas. Para llegar a esas zonas, para colocarse en esa parte concreta del ADN, Cas es guiada por una pequeña molécula de ARN que es complementaria a la zona del ADN donde va a actuar la proteína Cas. Al principio, la proteína Cas utilizada era Cas 9, pero posteriormente se han utilizado otras proteínas de la misma familia. Así, hay proteínas Cas, como la Cas13a, que son capaces de cortar moléculas de ARN, en vez de ADN. Los investigadores del Instituto Broad se dieron cuenta de que esta Cas13a tenía un “pequeño” problema.  Una vez que se encontraba con la secuencia específica de ARN que tenía que cortar, no solo cortaba esta secuencia específica, sino cualquier ARN al azar. Es decir, primero cortaba la secuencia específica y después el resto del ARN. Obviamente, esto la invalidaba para la edición genética. Pero estos mismos investigadores convirtieron una debilidad en una oportunidad. A partir de este “error” o efecto no deseado, desarrollaron una potente herramienta de diagnóstico.

Imaginemos una muestra clínica que puede contener un virus. Extraemos el ARN de esa muestra y lo mezclamos con otras pequeñas moléculas de ARN a las que hemos añadido compuestos que son fluorescentes, pero que solo emiten luz cuando se separan del ARN, es decir, cuando éste es cortado. Después añadimos el sistema CRISPR Cas13a. Es decir, ponemos la CAS13a guiada por un ARN que le lleva a buscar y cortar una secuencia específica del virus que queremos detectar. Si ese ARN no está, Cas13a no va a encontrarlo y no va a cortar nada. Recordemos que solo corta ARN al azar si primero ha cortado la secuencia específica. Al no cortar nada, no habrá fluorescencia, no habrá luz. Por lo tanto, la muestra es negativa.  Por el contrario, si encuentra la secuencia y la corta, después empezará a cortar los ARN unidos a las moléculas fluorescentes que nosotros hemos añadido y así se detectará la luz: la muestra es positiva.

Los dispositivos microfluídicos son aquellos que usan cantidades muy pequeñas de líquido en un microprocesador. Estos dispositivos ya se están usando como mecanismos de diagnóstico, puesto que al emplear nanogotas, las cantidades necesarias, tanto de muestras como de reactivos, son pequeñísimas. En este caso, los investigadores del Instituto Broad han empleado un dispositivo desarrollado originalmente en 2018 por el laboratorio de Paul Blainey para el descubrimiento de nuevos fármacos.

Imagen del dispositivo microfluídico original. Tomado de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6042083/

Como se puede entender de la imagen, se trata de un chip de silicona en el que se han practicado decenas de miles de pocillos, agujeritos minúsculos en los que solo caben dos nanogotas y que serían como los tubos de ensayo en los que se lleva a cabo la reacción.

¿CÓMO FUNCIONA?

En primer lugar, se generan dos nanogotas:

1. Nanogota de la muestra a analizar.
2. Nanogota donde van los reactivos. Es decir, aquí van disueltos Cas13, los ARN que guían a Cas13, y todo lo necesario para que se dé la reacción.

El siguiente paso es mezclar una nanogota de cada tipo y depositarlas en los pocillos que hemos comentado más arriba. Las muestras se unen entonces mediante una descarga eléctrica y eso inicia la reacción de manera simultánea en las decenas de miles de pocillos del chip. Surgirá entonces (si corresponde) la fluorescencia que será detectada por un microscopio de fluorescencia e interpretada por un ordenador.

Tenemos que darnos cuenta de que podemos analizar más de mil muestras frente a un virus o hasta 169 virus diferentes en un número más pequeño de muestras (cinco). Esto quiere decir que cuando anteriormente hemos hablado de nanogotas donde van los reactivos no nos referimos a una única solución a partir de la cual se hacen las nanogotas, sino que habrá tantos tipos de nanogotas de reactivos como virus queramos detectar (hasta 169 tipos diferentes), cada una con una codificación de colores fluorescentes diferente. Y lo mismo pasa con las muestras.

Cada prueba lleva sus replicados y controles, para asegurar la robustez estadística y asegurar que los resultados son fiables.

Imagen tomada del artículo original (https://doi.org/10.1038/s41586-020-2279-8)

¿PARA QUÉ VALE?

Pues CARMEN-Cas-13 se puede utilizar de dos maneras:

1. Como sistema de diagnóstico para detectar un virus de manera simultánea en más de mil muestras. Este sistema microfluídico puede detectar cualquier virus de uno de los 169 de los que hay publicados al menos diez genomas. Entre ellos, el SARS-CoV-2. Es decir, nos vale como una prueba bastante masiva de diagnóstico y puede ser utilizada para detectar la presencia de un patógeno en una situación de epidemia.
2. También se puede emplear como un panel “pan-viral”, de tal manera que, ante una duda clínica sobre la infección de un paciente, se puede comprobar qué virus es el que realmente está presente en la muestra. De hecho, han creado ya un panel respiratorio que incluye no solo el SAR-CoV-2, sino otros virus que provocan infecciones respiratorias, para que los médicos puedan discriminar perfectamente la causa infecciosa de los síntomas de los pacientes y establecer un diagnóstico diferencial.

Las aplicaciones en la detección son numerosas. Así, por ejemplo, se ha desarrollado un panel para detectar docenas de mutaciones en el VIH que le hacen resistente a los fármacos. Obviamente, esto es una gran ayuda para determinar el tratamiento más apropiado para cada paciente.

Todo esto se realiza en un dispositivo que es solo un poco más grande que un smartphone. El protocolo completo, incluyendo la extracción del ARN, llevó algo menos de ocho horas, aunque ya están trabajando para lograr acortar este tiempo. Y, además, esta nueva tecnología disminuye sustancialmente el coste de cada prueba, como podéis ver en la tabla. De utilizar Sherlock en una placa normal, con un coste de 5,52$ por prueba, a entre 0,05 y 0,42$ por muestra en el dispositivo microfluídico.

Imagen tomada del artículo original (https://doi.org/10.1038/s41586-020-2279-8)

 

En definitiva, estamos ante un importante avance más relacionado con CRISPR, en este caso de utilidad para el diagnóstico.

Museo de la Neurociencia: El cerebro de Einstein

Albert Einstein murió el 18 de abril de 1955, a los 76 años. La calidad de su trabajo, la osadía de sus ideas, su premio Nobel, su implicación en la política de su tiempo e incluso su peculiar aspecto físico, han hecho que el nombre de Einstein sea un sinónimo de genio en el último siglo.

Siete horas y media después de la muerte del científico germano-americano, el patólogo Thomas Harvey hizo su autopsia y extrajo su cerebro en el hospital de Princeton. Tras fotografiarlo – la imagen mostrada-troceó el encéfalo en 240 pedazos y los incluyó en un plástico llamado celoidina para su posterior estudio. Hay discusiones sobre si Einstein o su familia dieron autorización para la investigación postmortem, pero lo que es conocido es que Harvey conservó los bloques en dos grandes tarros de mayonesa sobre un armario de su despacho sin hacer apenas ningún estudio durante veinte años.

 

Los pocos trabajos publicados sobre el cerebro de Einstein han indicado algunas diferencias anatómicas como un tamaño relativamente grande de las áreas corticales relacionadas con el procesamiento espacial y numérico, mientras que las encargadas del habla y el lenguaje serían más pequeñas de lo normal para un cerebro del tamaño y edad del de Einstein. También se ha indicado un número mayor de células gliales, las células auxiliares de las neuronas, mientras que el número de estas últimas sería normal. Otros estudios indicaron un cuerpo calloso más grueso, lo que podría sugerir una mejor comunicación entre ambos hemisferios cerebrales o la presencia de una cisura de Silvio truncada, uno de los surcos del cerebro, lo que podría sugerir una conectividad anómala en esa zona.

Sin embargo, los neurocientíficos suelen ser críticos sobre los estudios del cerebro de Einstein. Los cerebros humanos varían en cada individuo y por tanto no se pueden sacar conclusiones del análisis de un único caso. A día de hoy no hay nada que permita identificar el cerebro de un genio más allá de la calidad de sus creaciones.

Información útil sobre el MMS y el dióxido de cloro

 a bien colocar mi artículo El negocio del MMS: la sustancia tóxica que ni cura el coronavirus ni nada  como el más leído entre los que hemos escrito los profesores de mi universidad que colaboramos en The Conversation. También han conseguido que este blog, donde publiqué mi post original sobre el MMS,  aumente considerablemente el número de visitas, superando los 10.000 lectores al día, cosa que también les quiero agradecer.

Para corresponder a su amabilidad, y a sus insultos, lo mejor que puedo hacer, creo, es explicar porqué nadie debe poner en peligro su salud y a los que lo comercializan, recordarles que vender un producto tóxico y prohibido como si fuera un medicamento es un delito y que terminarán, antes que después, en manos de la justicia. También creo que llegan a este blog personas preocupadas intentando buscar información de buena fe. A algunos es imposible convencerles de que la Tierra es redondeada, pero a la persona libre de prejuicios, con la mente abierta a aprender se puede intentar darle argumentos y confiar en que la información pueda ser de utilidad.

En este post intento organizar información sobre el MMS y el dióxido de cloro para las personas interesadas. Intentaré irlo completando y actualizando. Las personas que quieran aportar datos con base científica son bienvenidas. Si estoy equivocado en algo, estoy dispuesto a revisarlo y corregirlo. No tengo conflicto de intereses, no vendo nada y no trabajo en la industria farmacéutica, trabajo en la educación pública.

Estas lejías son productos útiles, son potentes desinfectantes, biocidas, que ayudan a eliminar microbios del suelo (pasando la fregona, por ejemplo), echándolas en el agua de la piscina o de una depuradora o aprovechando que algunas son gases para tratar contra plagas un almacén de alimentos. Cuando el dióxido de cloro se haya evaporado puedes consumir ese agua o esa comida. La toxicidad del cloro hizo que fuera usado como arma química en la I Guerra Mundial. En el ámbito sanitario también pueden ser de utilidad para desinfectar algún material quirúrgico o médico, aunque lo más normal es usar productos de un solo uso o autoclavar. Lo que es una irresponsabilidad, un ejemplo de ignorancia y un delito es plantear el consumo humano en forma oral, mediante inyección intravenosa o en enemas.

SYNGAP1, un gen clave para el desarrollo cerebral y la cognición

Hoy en Dciencia tenemos un artículo de divulgación sobre una enfermedad poco frecuente. Se trata de un artículo de divulgación científica, escrito por Gemma Gou Alsina, investigadora del grupo del Dr. Àlex Bayés, del Hospital de  la  Sant  Creu  i  Sant  Pau  de  Barcelona, pero antes pasar a la parte científica os dejamos con una pequeña introducción de un padre de una niña que sufre esta alteración genética. Esperamos que os guste y os interese.

Cuando nos confirman que vamos a ser padres, parece que damos por hecho que todo siempre va a ir bien, y no somos conscientes de que una pequeña mutación en un único gen es capaz de ponerte el mundo patas arriba.

Hace 3 años, cuando recibimos el diagnóstico, solo había 2 familias en España y 300 en el mundo con esta enfermedad, ahora ya somos 20 en España y más de 500 en total.

Necesitamos dar visibilidad al SYNGAP1 porque estamos convencidos de que muchísimos niños que quedan en el olvido de las ‘enfermedades raras de origen desconocido’, pueden tener su diagnóstico aquí, en este gen.

Nosotros, las familias, hacemos cuanto podemos por difundir este mensaje, pero necesitamos de vosotros, la comunidad científica, para cerrar el círculo. Los investigadores, biólogos, pediatras, neurólogos, etc. tienen que saber qué es el SYNGAP1 y qué consecuencias tiene en nuestros hijos, para poder identificarlo cuanto antes, solicitar las pruebas oportunas y ayudar a los padres y madres desde el principio.

Por eso, gracias por permitirnos usar vuestro altavoz y gracias por aprender un poco más acerca de este gen.

Gonzalo Bermejo

Padre de una niña afectada por SYNGAP1 y autor del blog www.elblogdegonzalobermejo.wordpress.com

Presidente de ‘Syngap1 España’

SYNGAP1, un gen clave para el desarrollo cerebral y la cognición

Pensar cómo resolver un problema, aprender que el fuego puede hacernos daño, memorizar la lista de la compra o tomar una decisión son ejemplos de procesos cognitivos que requieren de la correcta ejecución de nuestro cerebro. Para ello es necesario que más de 100 billones de neuronas se comuniquen adecuadamente mediante “puentes” llamados sinapsis, los cuales permitirán la formación de complejas redes neuronales (Fig. 1). En esta comunicación, una neurona presináptica (o emisora) va a liberar un mensaje particular, normalmente a través de su axón, usando códigos (compuestos químicos) que suelen ser neurotransmisores. A través de la sinapsis (canal de comunicación), la neurona postsináptica (receptora de la información) mediante sus dendritas va a recibir y descodificar el mensaje liberado en el espacio entre ambas neuronas con la ayuda de diferentes moléculas (Fig. 1). Cuando se envía un mensaje que va a favorecer la activación neuronal, hablamos de sinapsis excitatoria o si produce el efecto contrario, de sinapsis inhibitoria.

Se estima que en el cerebro más de un 90% de las sinapsis son excitatorias y mediadas por el neurotransmisor glutamato. La mayoría de estas sinapsis glutamatérgicas cuentan con protuberancias a modo de “antenas receptoras” localizadas en las dendritas de las neuronas postsinápticas llamadas espinas dendríticas. En estas espinas se encuentra una especie de matriz denominada densidad postsináptica que podría llegar a albergar hasta 2.000 proteínas (Fig. 1). Esta estructura es la encargada de descodificar el mensaje recibido por la neurona presináptica y transmitir la información apropiada a la neurona postsináptica. Anomalías en alguno de sus componentes, ya sea a nivel de abundancia o función, están asociadas a varias enfermedades neuropsiquiátricas como la discapacidad intelectual o el trastorno del espectro autista.

 

Figura 1. La sinapsis glutamatérgica y sus componentes. Composición de diagramas modificados de Dietrich et al. 2016 y Kennedy et al. 2016. La imagen del cerebro ha sido extraída de www.turbosquid.com

 

El gen SYNGAP1 y la proteína SynGAP

Imaginemos que cada célula de nuestro cuerpo contiene una inmensa biblioteca dónde cada estantería sería lo que conocemos como cromosoma y cada uno de sus libros, un gen. Las copias de un gen son lo que llamamos transcritos y darán las instrucciones para generar diferentes proteínas con funciones concretas (para más información ver artículo de DCiencia “ADN, genes, cromosomas…”). En particular, el gen SYNGAP1 se encuentra en el cromosoma autosómico 6p21.32 en humanos y codifica para la proteína SynGAP, de las siglas “Synaptic GTPase Activating Protein”. Se trata de un gen complejo ya que puede dar lugar a distintos transcritos que a su vez se traducirán a diferentes isoformas de SynGAP, es decir proteínas con una parte común a todas ellas, pero con ligeras variaciones en las secuencias de sus extremos. La proteína SynGAP fue descubierta el 1998 por dos laboratorios independientes de Estados Unidos de América y años después se estimó que podrían identificarse por lo menos 12 isoformas en mamíferos. Se expresa desde fases embrionarias y principalmente en el cerebro. Inicialmente se caracterizó como una de las proteínas más abundantes de la densidad postsináptica, aunque también tendría una localización y función no sináptica preponderante en etapas iniciales del neurodesarrollo. SynGAP, además de cumplir un rol estructural por su tamaño y abundancia en la sinapsis, una vez activada, ejercería como un semáforo en rojo o inhibidor de las cascadas de señalización iniciadas por sus moléculas diana (por ej. HRas, Rap1/2 o Rab5).

En general, SynGAP regula distintos tipos de plasticidad sináptica tanto a nivel estructural (por ej. regulando su morfología y composición de receptores de glutamato) como funcional (por ej. modulando procesos de potenciación o inhibición a corto y largo plazo), eventos relacionados con la correcta conectividad neuronal y el balance excitatorio/inhibitorio. De hecho, ratones modificados genéticamente para que no expresen por completo Syngap1, mueren durante la primera semana de vida, indicando la importancia de SynGAP ya en edades muy tempranas del desarrollo. A pesar de que en los últimos 20 años se ha avanzado mucho en el conocimiento de esta proteína, aún quedan muchas preguntas por responder ya que su neurobiología es mucho más compleja de lo que previamente se anticipó. Por ejemplo, se ha visto que las distintas isoformas de SynGAP muestran un patrón de expresión y distribución espacio-temporal particular, una regulación diferencial de las mismas proteínas diana o incluso papeles opuestos en la sinapsis.

La haploinsuficiencia de SYNGAP1 causa discapacidad intelectual

Cuando una de las dos copias de SYNGAP1 (ya sea paterna o materna) alberga una mutación con pérdida de función (imagínese que le faltan páginas al libro y no se puede copiar entero), dará lugar a una haploinsuficiencia de SYNGAP1. Consecuentemente, la neurona no llegará a expresar los niveles necesarios de proteína SynGAP (sólo se expresaría el ~50%) dando lugar a discapacidad intelectual moderada o severa con alta afectación en el lenguaje, de epilepsia generalizada (en > 80% de los pacientes), trastorno del espectro autista (en el 50% de los casos) y un retraso en el desarrollo psicomotor global evidente ya a los 2-3 años de edad. Además, alrededor de un 75% de los casos padecen problemas de conducta tales como hiperexcitabilidad, comportamiento agresivo, autolesión o déficit de conducta innata de supervivencia. En algunos pacientes también se han visto alteraciones en el procesamiento sensorial (por ej. estímulos relacionados con el tacto, el dolor o sincronización sensorial), trastornos musculoesqueléticos (por ej. ataxia o hipotonía), microcefalia, convulsiones, trastorno del sueño, estrabismo, estreñimiento, dificultades en la ingesta o rasgos dismórficos faciales (Fig. 2). También es interesante destacar que SYNGAP1 se considera un gen de riesgo para otros trastornos del neurodesarrollo como la esquizofrenia, trastorno bipolar o el déficit de atención con hiperactividad.

La patología asociada a SYNGAP1 se identificó por primera vez en Canadá el 2009 por el Dr. Michaud y sus colaboradores (Hamdan et al. 2009). Hasta la fecha, solo se ha descrito un caso de herencia parental debido a un mosaicismo somático (cuando algunas células son normales mientras que otras llevan la mutación). Por lo tanto, en el resto de los casos descritos, la enfermedad sería causada por una mutación espontánea (de novo) de SYNGAP1. Este hecho implica que el riesgo de que hermanos de esas personas afectadas padezcan la enfermedad sea bajo y afecte por igual en ambos sexos.

En 2018 se estimó que la haploinsuficiencia de SYNGAP1 en la población tendría una incidencia de 1-4/10.000 individuos, y que representa del 0,5 al 1% de todos los casos de discapacidad intelectual en el mundo, frecuencia similar a la descrita para el síndrome de frágil X. Sin embargo, en los últimos años el número de afectados no ha parado de crecer. Para ilustrarlo, en 2018 se habían registrado alrededor de 200 casos a nivel mundial mientras que actualmente ya son más de 500 casos de los cuales 20 se encuentran en España. Además, dado que no se sabe si la esperanza de vida de estos pacientes se ve afectada y se ha descrito una paciente de 31 años de edad (Prchalova et al. 2017), seguramente podría haber muchos más casos entre las personas con discapacidad intelectual sin diagnóstico de las descritas en la actualidad.

Tradicionalmente se han considerado las mutaciones que llevan a la haploinsuficiencia de SYNGAP1 como causantes de discapacidad intelectual no sindrómica, por la falta (en algunos casos) de anomalías físicas evidentes que faciliten el diagnóstico, o de retraso mental de tipo 5 (OMIM: #603384). No obstante, en 2015 se introdujo el concepto de síndrome asociado a SYNGAP1 (Parker et al. 2015; Fig. 2) mientras que posteriormente otros científicos establecieron la terminología de encefalopatía epiléptica de SYNGAP1 (Vlaskamp y Scheffer 2019) o de encefalopatía del desarrollo y epiléptica asociada a SYNGAP1 (Orphanet: #544254).

Figura 2. Rasgos faciales de individuos con haploinsuficiencia de SYNGAP1. Estudio realizado e imágenes extraídas de Parker et al. 2015.

Diagnóstico y tratamiento de pacientes haploinsuficientes para SYNGAP1

En la actualidad, no hay un criterio de diagnóstico establecido. No obstante, cuando un niño presenta retraso en el desarrollo o discapacidad intelectual con o sin epilepsia generalizada y/o trastorno del espectro autista, se recomienda llevar a cabo una prueba genética. Esta prueba típicamente consiste en detectar desbalances cromosómicos o si hay alteraciones en genes candidatos causantes de discapacidad intelectual (dónde debería incluirse SYNGAP1) mediante un panel multigénico. Alternativamente, se puede llevar a cabo una secuenciación del exoma o del gen en concreto. Todas estas pruebas son las que permitirán identificar si una de las copias de SYNGAP1 es patógena y es la causa del cuadro clínico que presenta el paciente evaluado.

Varios estudios liderados por el Dr. Rumbaugh del The Scripps Research Institute (Florida, EUA) demostraron por primera vez en ratones que existiría un período crítico del neurodesarrollo (equivalente a los primeros años de vida en humanos) en el cual la falta de los niveles adecuados de SynGAP resultaría en una maduración prematura de las sinapsis y la reducción de sus niveles de plasticidad, dando lugar a los defectos cognitivos identificados en los individuos afectados. Además, se postuló que, una vez superado este período crítico, las alteraciones derivadas de la falta de SynGAP serían irreparables. Sin embargo, recientemente se ha visto que la recuperación de la expresión total de esta proteína en la adultez también revertiría algunas de las alteraciones. Por todo ello, sería ideal identificar la haploinsuficiencia de SYNAGAP1 lo antes posible y conseguir que las neuronas expresaran los niveles adecuados de proteína, especialmente durante aquellos períodos críticos relacionados con la adquisición de habilidades y la expresión de determinadas conductas.

Desafortunadamente no hay un tratamiento efectivo para los pacientes afectados por una haploinsuficiencia de SYNGAP1. El tratamiento actual administrado se basa en terapia combinada e individualizada para corregir los diferentes síntomas (para más información ver: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537721/), ya que no todos los pacientes presentan exactamente el mismo cuadro clínico ni responden igual a los tratamientos (por ej. hay niños fármaco-resistentes a determinados antiepilépticos mientras otros no lo son). En cuanto a la investigación científica, son pocos los estudios que han descrito los efectos de posibles fármacos o la capacidad de curar esta enfermedad mediante terapia génica ya sea en modelos animales de la patología o en humanos. Solo algunos de los fármacos testados entre los cuales se incluyen inhibidores de la vía de señalización MEK-ERK (se encuentra hiperactivada en estos modelos animales), estatinas (Lovastatina o Rosuvastatin) o antiepilépticos como el Parampanel han conseguido atenuar algunos síntomas.

Apuntes finales

Si se sospecha que algún familiar o conocido pueda padecer una haploinsuficiencia de SYNGAP1 o quieren contribuir a la mejora de la calidad de vida de estas personas, pueden ponerse en contacto con la asociación española de SYNGAP1 (www.syngap1españa.es). A través de esta plataforma podrán compartir y aprender de la experiencia de otras familias afectadas, así como sumarse a los retos ya sean económicos o sociales que proponen.

Perovskitas redox para el almacenamiento de calor solar a alta temperatura

Autores: Emanuela Mastrornardo y Juan M. Coronado (Instituto de Catálisis y Petroleoquímica, CSIC)

La energía solar, al ser un recurso accesible y básicamente ilimitado, es una fuente de energía renovable muy atractiva, que se puede convertir en electricidad mediante distintas tecnologías, entre las que se incluyen las plantas de energía solar de concentración (CSP por su acrónimo en inglés). Sin embargo, la naturaleza diurna de la luz solar y su variabilidad con el tiempo atmosférico imponen un límite importante al rendimiento de esta tecnología. Por tanto, para su desarrollo futuro, las plantas de CSP necesitan ser acopladas con un sistema de almacenamiento de energía económico y eficiente, cuyo desarrollo podría facilitar una mayor expansión de la producción de este tipo de energías renovable. Con este propósito, los sistemas de almacenamiento termoquímico (TCS) resultan particularmente atractivos para operar plantas CSP a altas temperaturas, ya que pueden almacenar directamente el calor solar y reutilizarlo en los periodos nocturnos o de baja irradiación, permitiendo la generación de electricidad en continuo. Para avanzar en el desarrollo de esta tecnología proyecto SESPer (Marie Sklodowska-Curie grant, 746167), desarrollado en colaboración entre la Universidad Northwestern de Estados Unidos y el Instituto de Catálisis y Petroleoquímica (ICP) del CSIC, tiene como objetivo el desarrollo de mejores materiales para el almacenamiento térmico. Para ello se propone desarrollar la metodología para una determinación precisa de sus propiedades termodinámicas, y realizar ensayos de intercambio de calor, inicialmente en condiciones de laboratorio y posteriormente en condiciones más realistas, que permitan acercar el desarrollo de esta tecnología a un nivel más próximo a la escala comercial de las futuras plantas CSP.

Los óxidos de tipo perovskita (con fórmula general ABO3) resultan especialmente interesantes como posibles candidatos para los sistemas TCS. Estos materiales presentan la capacidad de liberar o absorber oxígeno de forma continua dentro de un rango de temperatura muy amplio, a través de un proceso de creación/destrucción de vacantes de oxígeno en la red cristalina. El principio de operación de un sistema TCS basado en perovskitas se fundamenta en la siguiente reacción:

ABO3 (s) ↔ ABO3-δ (s) + δ/2 O2 (g)          

La liberación de una cantidad de oxígeno (reducción), al ser endotérmica, constituye la etapa de almacenamiento de calor, mientras que el proceso inverso de oxidación genera calor cuando es necesario. La cantidad de oxígeno que es intercambiable de manera reversible, δ, es una función de la temperatura y la presión parcial de oxígeno, que son parámetros que se pueden controlar durante el funcionamiento de la planta. Una de las características más interesantes de estos óxidos mixtos es que los metales A y B pueden ser fácilmente reemplazados por elementos similares, sin sufrir ningún cambio de fase. Esto significa que, modificando la composición química, el material puede presentar una amplia gama de comportamientos, y en concreto permite modular el grado de reducción que es posible alcanzar. Sin embargo, muchos de los tipos de perovskita estudiados hasta ahora contienen elementos de tierras raras, lo que incrementa su coste y dificulta su utilización a gran escala. Por ello el objetivo general del proyecto SESPer es estudiar perovskitas que contengan elementos más abundantes en la corteza terrestre (fundamentalmente Ca, Fe, y Mn) para identificar la perovskita de composición más adecuada para el almacenamiento térmico y llevar a cabo un estudio termodinámico integral que permite la evaluación precisa de la capacidad de almacenamiento de calor.

Nanodispositivo con capacidad de aprender, memorizar e incluso olvidar

http://www.madrimasd.org/blogs/nbem/2020/02/16/29/?fbclid=IwAR08LX7BQ0ZfWDnj2fVLgQSDBU98Z6QyZjTOllOQ9_Q3Gof5hsFVf_XC1po#comment-17

Enviado por: Mario Jerez Lucena

Un grupo de investigadores del Instituto Nacional de Ciencia de Materiales de Japón, de la Universidad de Sidney y de la Universidad de California (UCLA) han presentado un dispositivo experimental basado en una red interconectada con características similares a algunos comportamientos del cerebro, tales como el aprendizaje, la capacidad de memorización o del olvido.

El dispositivo está constituido por una red de nanohilos de plata, cuyo diámetro promedio es de tan solo 360 nanómetros. Dichos nanohilos se encuentran recubiertos con un polímero aislante de aproximadamente 1 nanómetro de espesor. El resultando de este dispositivo formado por la mencionada red tiene un tamaño final de tan solo 10 mm2.

Los nanohilos se encuentran unidos aleatoriamente en una matriz de óxido de silicio, formando una estructura interconectada muy similar a las encontradas en el neocórtex cerebral, la parte del cerebro responsable de funciones superiores como el lenguaje, la percepción o el pensamiento consciente.

Dispositivo conformado por una red de nanohilos capaz de asemejar el funcionamiento del cerebro.

Según el estudio, el paso de una corriente eléctrica por el dispositivo provoca que los átomos de plata sufran un proceso de electromigración desde el interior del recubrimiento polimérico y conformen interconexiones superponiéndose entre ellos, dando lugar a una unión muy similar a la sinapsis neuronal del sistema nervioso. La red de nanohilos presenta aproximadamente 10 millones de estas uniones, de modo que, al conectar dos electrodos para estudiar su funcionamiento se observa que, después de fluir la corriente a través de la red, las conexiones entre nanohilos permanecen durante un minuto en algunos casos, algo que se podría asemejar al proceso de aprendizaje y memorización del cerebro. En otros casos, las conexiones se cortan repentinamente al retirar la corriente eléctrica, imitando el acto del olvido.

 Este descubrimiento sin duda será muy útil para la búsqueda de nuevos tipos de “hardware” capaces de procesar conjuntos de datos grandes y complejos, mejorando la capacidad de trabajo de las computadoras actuales, logrando manejar tareas de forma más cercana al modo en que lo hace el cerebro humano.

(a) Imagen HR-TEM que muestra los planos atómicos de un nanohilo de Ag con la capa de PVP nanométrica depositada en la superficie. La barra de escala para las figura es de 2 nm. (b) Esquema del sistema de medición. Dos sondas de tungsteno, separadas por una distancia d = 500 μm, actúan como electrodos, contactando la red de nanhilos depositada en óxido de Silicio.